成人急性淋巴细胞白血病 () 是一种恶性疾病或血液癌症,其特征是异常、未成熟的白细胞(称为淋巴母细胞)的快速不受控制的生长。在美国,每年约有 5,000-6,000 名成年人被诊断出患有 ALL。  

 

患有 ALL 的青少年和非常年轻的成年人的治疗通常使用儿科方案进行,因为数据表明该组的结果比按照成人方案进行治疗时更好。1 ALL 儿童(包括青少年和年轻人)的治疗包含在单独的部分中。

在过去的几十年里,成人 ALL 的治疗取得了重大进展,大多数患者成为长期幸存者并被治愈。CAR T 细胞疗法的最新进展和 BiTE 抗体精准药物的开发进一步改善了结果,并且正在评估这些新兴疗法的作用。

为了了解成人 ALL 可用的最佳治疗方案,患者应了解他们是否患有 B 细胞或 T 细胞白血病、白血病的分类或组织学亚型 (L1-L3)、初始白细胞计数以及通过细胞遗传学检查对染色体进行分析的结果。这些都是对从血液或骨髓中获得的样本进行的测试。2识别费城染色体阳性 ALL 患者很重要,因为有些药物仅对这部分成人 ALL 有效。然而,这部分患者占所有老年 ALL 患者的比例高达 40%。

根据最近在 2021 年 ASCO 年会上公布的研究结果,一种新的无化疗方案在新诊断的费城染色体阳性 ALL 患者中实现了 100% 的完全缓解率和 85% 的完全分子缓解率

Iculsig (ponatinib) 和 Blincyto (blinatumomab) 的组合在新诊断或复发/难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者中被发现是安全且高效的。

ALL 历来采用强化全身化疗和干细胞移植治疗,以减少疾病复发的机会。Iculsig-Blincyto 联合方案对使用干细胞移植的更积极方法的必要性提出了质疑。

BCR-ABL 是导致费城染色体阳性 ALL 的遗传异常。Ponatinib 是一种靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),它通过抑制白血病细胞上称为酪氨酸激酶的蛋白质起作用,特别是导致该疾病的异常 BCR-ABL 蛋白质。Ponatinib 与前几代 TKI 相比具有优势,因为它旨在克服 T3151 突变,这是疾病复发的最常见原因。

该试验旨在评估联合 Iculsig 和 Blincyto 作为费城染色体阳性 ALL 初始治疗的安全性和有效性。22

该研究评估了 20 名新诊断的患者和 10 名复发/难治性患者。总体而言,95% 的患者对治疗有反应;新诊断患者的缓解率为 100%,难治性患者的缓解率为 88%。对于新诊断的患者,没有癌症进展的估计存活率为 93%。在一线组中,没有患者接受干细胞移植,也没有患者复发。对于复发/难治性患者,两年无事件生存率为 41%,两年总生存率为 53%。四名复发/难治性疾病患者接受了异基因造血干细胞移植。

费城阴性 ALL

成人 ALL 的治疗分两个阶段进行。初始治疗阶段称为缓解诱导。缓解诱导治疗的目标是实现骨髓、外周血和其他部位如睾丸和中枢神经系统(CNS)中所有可检测的白血病细胞的完全缓解或消失。达到完全缓解,开始第二阶段的治疗,称为缓解后治疗。缓解后治疗是必要的,因为尽管通过诱导治疗实现了白血病的完全缓解,但隐藏的不可检测的白血病细胞仍然存在,并且白血病将在没有额外缓解后治疗的情况下复发。缓解后治疗通常被称为巩固治疗。

缓解诱导

研究人员了解到,治愈成人 ALL 患者的最佳方法是在短时间内进行强化治疗。这个概念是在对药物产生耐药性之前迅速杀死白血病细胞。目前,90% 的成人 ALL 将在初始多药化疗后获得完全缓解。

目前的缓解诱导疗法可能涉及在大约一个月内使用 4-5 种不同的药物,这些药物可能与更新的精准癌症药物联合使用。4,5

关于 Blincyto(blinatumomab)

Blincyto 是一种精确的癌症药物,被称为 BiTE® 抗体构建体,旨在引导身体的细胞破坏性 T 细胞对抗表达 CD19 的靶细胞,CD19 是一种在 B 细胞衍生的白血病和淋巴瘤表面发现的蛋白质。Blincyto 已获得美国食品和药物管理局的批准,将其纳入 ALL 的管理正在改善患者的预后。

关于 BiTE ®技术双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE®) 抗体构建体是一种免疫疗法,正在研究通过帮助人体免疫系统检测和靶向恶性细胞来对抗癌症。修饰的抗体旨在同时结合两个不同的目标,从而将 T 细胞(一种能够杀死被视为威胁的其他细胞的白细胞)与癌细胞并列。BiTE® 抗体构建体有助于将 T 细胞置于目标细胞的范围内,目的是让 T 细胞注射毒素并触发癌细胞死亡(细胞凋亡)。目前正在研究 BiTE® 抗体构建体治疗多种癌症的潜力。

在 2020 年 12 月举行的第 62 届美国血液学会 (ASH) 年会上公布的研究结果表明,在许多 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (BCP) 患者进行同种异体造血干细胞移植之前,应将 Blincyto 单药治疗视为一种新标准-全部)。

诱导缓解后,患者通常需要 2-3 周的时间使骨髓血细胞生成恢复,然后才能进行缓解后治疗。1,2 

成人 ALL 的特定亚型

费城染色体阳性 ALL

多达 40% 的 ALL 成人在其白血病细胞中有费城染色体,这意味着预后不良。这种异常随着年龄的增长而增加,使老年患者的治疗变得困难。患有费城染色体阳性 ALL 的成人可以接受 Iculsig(ponatinib)和 Blincyto(blinatumomab)的联合治疗,或接受 TKI 的长期维持治疗。7,8-16,22

T细胞白血病

多药化疗可使大约 40% 的患者缓解,但大多数患者死于疾病进展。9 T 细胞白血病患者应采用由国家癌症研究所和合作肿瘤学团体赞助的旨在改善结果的创新方案进行治疗。

在缓解诱导化疗后血细胞计数恢复后,重复骨髓检查以查看是否已达到缓解。如果达到完全缓解且不给予进一步治疗,超过 90% 的患者将在数周至数月内出现白血病复发。为防止白血病复发,在诱导治疗恢复后立即开始缓解后治疗。这些治疗尽可能靠近地进行。 

对于未缓解的患者,可以立即给予第二个缓解诱导疗程,或者患者可以直接进行干细胞移植,或 CAR T 细胞治疗,或者这是目前治愈初始治疗未能完全缓解的成人的最有效方法。治疗。

缓解后治疗

如果在诱导缓解治疗后达到完全缓解且不再给予进一步治疗,则超过 90% 的患者将在数周至数月内出现白血病复发。然而,标准的强化缓解后治疗现在可以治愈大多数患有 ALL 的成人。

首次完全缓解的同种异体干细胞移植

如果年轻人有合适的干细胞供体并在缓解诱导化疗后进行移植,则使用同种异体干细胞移植进行缓解后治疗可使高达 50% 的年轻人治愈。同种异体干细胞移植是一种涉及将供体干细胞输注到患者体内以挽救因高剂量治疗引起的低水平血细胞的过程。有不利危险因素的成年患者可能希望考虑接受异基因干细胞移植治疗,并尽早寻找异基因干细胞供者。对于有不良风险因素的患者来说,在诊断时确定合适的同种异体干细胞供体很重要。要了解更多信息,请访问同种异体干细胞移植

美国(东方肿瘤合作组织)和英国的一项联合研究证实,首次完全缓解的同种异体干细胞移植是 65 岁或以下的标准风险和高风险 ALL 患者的最佳选择。2] 患者费城染色体阳性 ALL 被排除在本研究之外。该研究在 13 年期间招募了 2000 名标准风险和高风险 ALL 患者。如果有供体,患者会在首次缓解时接受同种异体干细胞移植。如果没有供体,患者被随机分配接受长期化疗(2.5 年)或自体干细胞移植。以下是这项研究的主要发现:

  • 全组完全缓解率为91%
  • 整个组的总体 5 年生存率为 38%
  • 同种异体移植组患者的 5 年生存率为 63%,而没有供体的患者则为 51%。
  • 移植组患者的复发率为 39%,而没有供体的患者复发率为 62%。
  • 同种异体移植组的治疗相关死亡率更高,尤其是 35 岁以上的患者。
  • 长期化疗患者的生存率为 42%,而随机接受自体干细胞移植的患者的生存率为 33%。
  • 这种移植的整体优势在定义为年龄大于 35 岁或高 WBC(B 谱系 >30,000 或 T 细胞谱系 >100,000)的高危患者中未见。

这些作者得出结论,首次缓解的同种异体移植为标准风险成人 ALL 提供了最佳治疗,并且自体移植与巩固和维持化疗相比没有优势。

只有少数成人 ALL 患者有相关供体,并且必须求助于使用无关供体或脐带血。隶属于欧洲骨髓移植 (EBMT) 登记处的研究人员报告说,对于首次缓解的 ALL 成人,来自无关供体的同种异体干细胞移植与相关同种异体干细胞移植后观察到的结果相似。3这些作者报告称,首次完全缓解的 ALL 患者在进行相关供体移植后的无病生存率为 45%,在进行无关供体移植后为 42%。

ALL 特定亚型的巩固和维持治疗

费城染色体阳性 ALL

在开发 Gleevec®(伊马替尼)之前,建议 55 岁或 65 岁以下没有明显合并症的成年患者在首次缓解时进行同种异体干细胞移植。在前格列卫时代,法国一项大型研究报告称,接受同种异体干细胞移植的患者的 3 年生存率为 37%,而接受持续化疗而未接受移植的患者的生存率为 12%。 [4] 目前,所有费城染色体阳性 ALL 患者都无限期地接受格列卫。

ALL 老年患者

Hyper-CVAD:MD Anderson 癌症中心开发的一种用于治疗成人 ALL 的常见多药方案称为 hyper-CVAD。[6] 该方案包括 Cytoxan、Oncovin、阿霉素和地塞米松联合高剂量甲氨蝶呤和 Cytosar,然后用 6-巯基嘌呤、Oncovin、甲氨蝶呤和泼尼松维持。这是一种比平常更积极的疗法,并且根据年龄具有不同的效果。使用 hyper-CVAD 诱导缓解后,老年患者的完全缓解率为 84%,而年轻患者的完全缓解率为 92%。然而,诱导缓解期间的死亡率对于老年患者为 10%,而在年轻患者中为 2%。此外,34% 的老年患者通常死于感染,而在首次完全缓解时则为 7%,而年轻患者则为 7%。老年和年轻患者的复发率相似。老年患者的最终生存率为 25%,年轻患者为 48%。先前采用较低强度方案的研究与 80% 的复发率相关,而 hyper-CVAD 的复发率为 40%。这些数据表明,成人 ALL 的治疗正在取得进展,但该疗法与老年人非白血病死亡率的增加有关。

治疗中枢神经系统和其他庇护所的重要性

急性淋巴细胞白血病细胞扩散到中枢神经系统、睾丸和其他化疗不易到达的位置。这些通常被称为避难所。这是因为许多药物无法渗透到这些区域并破坏癌细胞。重要的是要了解,在这些部位复发后,预防白血病复发比治疗白血病更容易。预防白血病复发可以通过向中枢神经系统注射化学疗法或通过放射治疗来实现。这被称为中枢神经系统预防。

鞘内治疗是用于描述将药物注射到中枢神经系统以防止白血病复发的术语。它是通过多次插入椎管的针头注射化疗药物甲氨蝶呤或阿糖胞苷或两者同时进行的。当以高剂量静脉内给药时,这些相同的药物也可有效预防中枢神经系统复发。目前的治疗方案仅与 2-4% 的 CNS 复发率相关。目前的努力是针对在不使用放疗的情况下预防 CNS 复发。

复发性急性淋巴细胞白血病

发表在《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》上的 研究报告称,使用 CD19 靶向嵌合抗原受体 (CAR) 修饰的 T 细胞可使患有复发/难治性急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的儿童和成人获得持续缓解。18,21

  • 了解 CAR T 细胞疗法

抗 CD19 CAR T 细胞疗法涉及对患者的 T 细胞进行基因改造以表达一种旨在靶向 CD19 的 CAR,CD19 是一种在 B 细胞淋巴瘤和白血病细胞表面表达的蛋白质。18-20

在一项临床研究中,宾夕法尼亚大学医院对 30 名患有复发性或难治性 ALL 的儿童和成人进行了 CAR T 治疗。在 30 名患者中,26 名患有复发性 B 细胞,3 名患有原发性难治性 B 细胞 ALL,1 名患有表达 CD19 抗原的复发性 T 细胞 ALL。

90% 的患者 ALL 完全消失,随访 2 至 24 个月,观察到 19 例患者持续缓解,其中 15 例未接受进一步治疗。

ZUMA-3 临床试验在 71 名患有复发性或难治性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病的成年患者中评估了 CAR T 细胞疗法 Tecartus ®(brexucabtagene autoleucel),从而获得了 FDA 的批准。在中位随访 16.4 个月时,71% 的接受治疗的患者实现了完全缓解,但尚未达到所有缓解者的平均生存期。21

CAR T 的一个主要副作用是细胞因子释放综合征,据报道,27% 的患者需要强化管理和支持。细胞因子释放综合征是 CAR T 有记载的副作用,通常在输注后的第二天开始。19

研究人员得出结论,即使在干细胞移植失败的患者中,CAR T 也能有效治疗复发性和难治性 ALL,并且观察到长达 24 个月的持久缓解正在进行中。其他研究人员已经证实了这些结果,患有复发性或难治性疾病的 ALL 患者应该在提供 CAR T 细胞和干细胞疗法的治疗中心进行评估。