新证据表明,将靶向治疗依鲁替尼 (Imbruvica) 添加到标准化疗方案中可以延长一些患有特定形式的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的年轻人的寿命。该研究结果于 2021 年 11 月 4 日发表在Cancer Cell 上,来自美国国立卫生研究院下属国家癌症研究所 (NCI) 的研究人员对先前进行的 3 期临床试验的新分析。

这项名为 PHOENIX 试验的研究的初步结果表明,将依鲁替尼与标准化疗方案相结合并不能帮助患有一种称为非 GCB DLBCL 的 DLBCL 患者延长总体寿命。然而,通过分析试验患者的肿瘤活检样本,NCI 研究人员及其合作者现在表明,具有非 GCB DLBCL 特定遗传亚型(称为 MCD 和 N1)的年轻患者对治疗组合有特殊反应,所有此类患者在确诊三年后无病存活。

“人们认为试验没有奏效,” NCI 癌症研究癌症淋巴恶性肿瘤分部主任、医学博士、医学博士 Louis M. Staudt 说。“但是发生了一些有趣的事情——如果你只考虑 60 岁以下的年轻患者,他们从依鲁替尼中获益匪浅,我们现在明白为什么了。”

“这项新分析为医生考虑将依鲁替尼添加到标准化疗中以用于非 GCB DLBCL 年轻患者的初始治疗提供了令人信服的理由,”淋巴恶性肿瘤高级研究员 Wyndham H. Wilson 医学博士说Branch 和该研究的合著者之一。DLBCL 是最常见的淋巴瘤类型,占全球淋巴瘤病例的 40%。这种快速增长的癌症会影响 B 细胞,一种白细胞,通常始于淋巴结。DLBCL 患者通常接受称为 R-CHOP 的化疗方案,其中包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和单克隆抗体利妥昔单抗。但 R-CHOP 并非对所有 DLBCL 患者都有效。

在 2000 年代,为了更好地了解治疗反应的个体差异,研究人员分析了 DLBCL 肿瘤中的基因活动模式。他们发现 DLBCL 存在三个分子亚群:生发中心 B 细胞样 (GCB)、活化 B 细胞样 (ABC) 和未分类。研究人员后来发现,这些亚组对化疗的反应不同。最近,研究人员表明 ABC 和 GCB 亚组可以进一步分为七种遗传亚型,它们对化疗的反应也不同。

依鲁替尼是第一个被评估用于治疗 DLBCL 的靶向疗法。该药物通过阻断布鲁顿酪氨酸激酶的活性起作用,布鲁顿酪氨酸激酶是一种参与 B 细胞生长和存活的蛋白质。ABC DLBCL 的癌细胞需要这种蛋白质才能存活。在之前一项涉及复发性 DLBCL 患者的 2 期临床试验中,研究人员发现,单独使用依鲁替尼治疗可使 37% 的 ABC 型患者的肿瘤缩小,但仅 5% 的 GCB 型患者的肿瘤缩小。

随后,研究人员启动了 PHOENIX 试验,以评估将依鲁替尼添加到 R-CHOP 中对新诊断的非 GCB DLBCL 患者的影响。尽管该试验显示在 R-CHOP 中添加依鲁替尼总体上没有生存益处,但当研究人员专门研究 60 岁及以下的试验参与者时,在 R-CHOP 中添加依鲁替尼的益处变得明显。60 岁以上的患者未从将依鲁替尼添加到 R-CHOP 中获益,这可能是因为他们经常不能很好地耐受这种组合并且不得不提早停止治疗。

PHOENIX 试验不清楚的是,是否所有非 GCB DLBCL 的年轻患者都受益于依鲁替尼,或者是否对某些遗传亚型的患者有更大的益处。为了深入了解这个问题,研究人员对来自 838 名参与者中的 773 名的肿瘤样本进行了遗传分析,并使用 Staudt 博士与他的 NCI 同事 George Wright 博士开发的称为 LymphGen 的算法确定了它们的亚型。

他们表明,依鲁替尼的大部分益处来自 ABC DLBCL 患者,这与之前的研究相似。ABC DLBCL 可分为四种遗传亚型:MCD、N1、BN2 和 A53。研究人员发现,使用依鲁替尼和 R-CHOP 的 60 岁及以下 MCD 亚型患者的三年无事件生存率和总生存率为 100%,而三年无事件生存率为 48% 和 3-单独使用 R-CHOP 的年总生存率为 69.6%。较年轻的 N1 亚型患者使用依鲁替尼和 R-CHOP 的三年无事件生存率和总生存率为 100%,而单独使用 R-CHOP 的三年无事件生存率和总生存率为 50%。

具有 BN2 遗传亚型的年轻患者似乎并未从添加依鲁替尼中获益。然而,该亚型单独使用 R-CHOP 的总生存率已经达到 82%。

除了 MCD 和 N1 DLBCL 的异常反应率外,依鲁替尼确实为其他一些非 GCB DLBCL 的年轻患者提供了益处。需要更多的研究来确定 A53 亚型——研究人员由于技术原因无法在本研究中识别——是否属于这一类。

尽管商业上没有可用于识别 MCD 和 N1 亚型的测试,但 Staudt 博士指出,非 GCB DLBCL 的识别是常规进行的。

“多年来,我们只为这些患者提供化疗和利妥昔单抗,”他说。“现在,我们希望将依鲁替尼添加到目前的疗法中,可以让年轻患者有更好的机会从这种侵袭性癌症中幸存下来。”

这项研究得到了 NIH 和 NCI 校内研究计划的支持。Janssen Research and Development, LLC 赞助了 PHOENIX 试验。

关于癌症研究中心 (CCR): CCR 由近 250 个团队组成,在 NCI 校内项目中进行基础、转化和临床研究,这是一个支持旨在改善人类健康的创新科学的环境。CCR 的临床项目位于 NIH 临床中心——世界上最大的致力于临床研究的医院。有关 CCR 及其计划的更多信息,请访问ccr.cancer.gov

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